Suboxone

La mia opinione sull'associazione buprenorfina-naloxone

Vanno aumentando, a quanto mi raccontano colleghi e pazienti, i Servizi ed i Dipartimenti che hanno completamente sostituito il Subutex ® (buprenorfina) con il Suboxone ® (associazione di buprenorfina e naloxone 4:1). Alcuni pazienti mi hanno raccontato che, nell'ambulatorio che frequentano, c'è stato un cambio coatto della terapia, ed anche utenti che avevano buoni risultati con il Subutex sono stati trasferiti da un giorno all'altro al Suboxone, con l'emergenza di reazioni avverse soggettive ed obiettive.

La mia opinione, basata sulle evidenze cliniche disponibili, è che ad oggi non vi è alcun motivo valido per sostituire il Subutex con il Suboxone, ed anzi ci sono dati che indicano che il Suboxone funziona peggio del Subutex, in termini di uso iniettivo a rischio di complicanze e di contagio di patologie emotrasmissibili.

Sull'argomento ho scritto un articolo che per il momento non posso riportare su internet, perchè mi manca l'autorizzazione dell'Editore, e che è stato pubblicato sul numero 2/2009 della rivista Dal Fare Al Dire (periodico di informazione e confronto sulle patologie da dipendenza, a cura degli operatori dei Servizi del Piemonte, edizioni Publiedit).

Posso però riassumerne qui i concetti base:

1. La scheda tecnica del Suboxone (mi riferisco a quella depositata all'AIFA in data 8/8/2008) riporta che la sua indicazione è di scoraggiarne l'uso improprio per via endovenosa;

2. La informazioni fornite della rivista ufficiale del Produttore sono un po' più dirette ed entusiastiche: la pubblicazione "Contatto", anno 4 numero 2, maggio 2008 ("la gente, il mondo, la cultura, i valori di Schering-Plough Italia"), a pagina 15, definisce il Suboxone "nuova specialità, in grado di abbattere drasticamente il rischio di uso improprio", e "la possibilità di uso improprio endovena, anzichè per bocca è nettamente ridotta dalla presenza di naloxone, che provoca una sensazione di grave discomfort quando il farmaco viene iniettato".
   Purtroppo non trovo più online il pdf della rivista, e non penso di essere autorizzato a ripubblicarlo nel mio sito.
   
   Comunque nel sito della Schering Plough è ancora disponibile un articolo simile ¹ che riporta "L'associazione buprenorfina / naloxone offre un vantaggio decisivo, perchè proprio la sua particolare formulazione ne disincentiva il misuse endovenoso", ed "E' chiaro che un farmaco contenente buprenorfina, ma non iniettabile per via endovenosa perchè associato a un'altra molecola come naloxone (che nel caso di somministrazione endovena produce un grave discomfort), abbatte ulteriormente il rischio di decesso, già molto limitato con buprenorfina sola".

3. Peccato però che sia la farmacologia di base ^{2 3} che le linee guida ⁴ indichino che questi effetti aversivi non verranno esperiti nè da coloro che non hanno ancora una dipendenza fisica da oppiacei, nè da coloro che già sono trattati con buprenorfina per qualunque via. Pertanto, solo una parte limitata dei soggetti potrà avere effetti spiacevoli dall'uso iniettivo di Suboxone, e precisamente coloro che sono dipendenti da eroina, o in trattamento con metadone, e che inizino a provare il Suboxone endovena. Una volta che ne avranno fatto uso un tot di volte, la maggiore affinità della buprenorfina per i recettori oppioidi, rispetto al naloxone, verosimilmente farà sì che quest'ultimo non possa più legarsi e precipitare effetti astinenziali.

4. Inoltre, i pochi studi clinici pubblicati, tutti osservazionali, mostrano risultati deludenti: sia una precedente associazione di buprenorfina e naloxone, già usata nel 1990-91 ⁵, che il più recente Suboxone ^{6 7 8}, vengono usati per endovena dai soggetti tossicodipendenti da oppiacei, mostrando addirittura un aumento dell'uso iniettivo, anzichè una diminuzione, dopo il trasferimento forzato da Subutex a Suboxone, nonostante l'insorgenza di sintomi astinenziali, che addirittura sembravano indurre i malcapitati pazienti ad aumentare di 4 volte l'uso promiscuo di materiale iniettivo, con il conseguente maggior rischio di contagio di AIDS, epatiti e altro.

5. Della mancanza di documentazione a sostegno del Suboxone, prima del sottoscritto, se ne era già accorta la rivista francese di farmacologia clinica Prescrire ⁹. Purtroppo il testo completo dell'articolo non è disponibile liberamente su Internet, ma tra l'altro esso riporta come la documentazione scientifica a sostegno della registrazione della specialità nell'Unione Europea fosse "vaga", e che quella presentata per la registrazione negli Stati Uniti mancasse proprio di studi clinici che supportassero l'ipotizzata capacità del farmaco di impedire l'uso iniettivo.

6. Infine, per quanto mi risulta - almeno nell'azienda sanitaria dove lavoro - il Suboxone costa di più del Subutex, del 30% circa.
   
   
   

Per ulteriori dettagli rimando all'articolo citato; la rivista arriva per posta a molti se non a tutti i SerT, e comunque penso che possa essere richiesta all'editore.

Allora, per riassumere: se il Suboxone non offre i vantaggi promessi perchè viene usato per endovena anche più del Subutex, se induce comportamenti a rischio di contagio, se comunque gli eventuali effetti spiacevoli dell'iniezione endovenosa non verranno avvertiti che da una minoranza degli utenti, e se costa di più, perchè dovremmo usarlo?

Sono in attesa di critiche e smentite, nello spirito della scienza e della ricerca clinica. Non ho nulla contro un farmaco nuovo, ma prima di convincermi a prescriverlo vorrei essere sicuro che sia efficace, che non sia dannoso, e che non costituisca uno spreco. Mi sbaglio?

Ernesto de Bernardis
dirigente medico SerT Augusta
specialista in farmacologia clinica
28 luglio 2009

Aggiornamento del 5-8-2009
Si è reso disponibile un ulteriore studio osservazionale ¹⁰, pubblicato il 3-8-2009, e basato su un questionario strutturato somministrato in Australia a 912 soggetti nel 2007 (56% non in trattamento e 44% in trattamento). Lo studio conferma il riscontro di un uso iniettivo del Suboxone, per quanto inferiore a quello del Subutex: tra i 126 pazienti con prescrizione di Subutex, questo era stato iniettato almeno una volta negli ultimi 6 mesi dal 30% (N=38), di cui il 13% (N=17) con frequenza settimanale o superiore, mentre il Suboxone, nell'ambito di un totale di 116 pazienti, era stato iniettato almeno una volta dal 10% (N=12) negli ultimi 6 mesi, e per il 7% (N=8) con frequenza settimanale o superiore.
Analogamente, tra i soggetti non in trattamento (N=513), quelli che avevano usato per endovena il Subutex almeno una volta negli ultimi 6 mesi erano il 23% (N=116), dei quali con uso settimanale o più frequente per l'8% (N=43); mentre per il Suboxone veniva riferito un uso endovenoso almeno una volta negli ultimi 6 mesi dal 9% (N=47) dei pazienti, con uso settimanale o più frequente da parte del 3% (N=12).

E' molto interessante in questo studio il fatto che ambedue le formulazioni fossero commercializzate nel periodo di osservazione (come oggi in Italia), e che gli Autori riconoscano come limite dello studio un errore sistematico di selezione, per il fatto che i contenuti della campagna informativa all'introduzione del Suboxone avessero fatto sì che tale farmaco venisse prescritto ai soggetti più "stabili", mentre quelli più a rischio per uso iniettivo sarebbero stati mantenuti a Subutex, e ipotizzano che ciò potrebbe in parte spiegare il tasso di uso iniettivo maggiore per il Subutex.

La permanenza di fattori confondenti negli studi osservazionali, a mio parere, dà conto della necessità di chiarire il quadro con uno studio interventistico, che in doppio cieco randomizzato e controllato compari le due formulazioni, misurando l'entità dell'uso endovenoso mediante parametri obiettivi, come ad esempio la presenza di un tracciante innocuo assorbibile solo per via endovenosa.

Aggiornamento del 31-8-2009
Gli studiosi londinesi Kristie Mammen e James Bell arrivano a conclusioni simili a quelle sopra tratteggiate, in una loro recente revisione critica ¹¹.
Prima si chiedono se sia eticamente giustificabile chiedere agli utenti di esporsi ad una farmaco - il naloxone - di cui non hanno bisogno. Analizzando gli studi clinici disponibili riconoscono poi che l'associazione di buprenorfina e naloxone non impedirà l'uso iniettivo in coloro che già utilizzano buprenorfina per qualunque via, nei soggetti dipendenti da oppioidi ed in astinenza, nei soggetti non tolleranti agli oppioidi, ed anche in una certa quota di eroinomani attivi. Testualmente, "l'associazione di buprenorfina e naloxone può dare un contributo come deterrente nei confronti del mal-uso endovenoso, aumentando ulteriormente la sicurezza di un farmaco che già ha un buon profilo di sicurezza, ma da sola la combinazione non sarà sufficiente per minimizzare la diversione e l'uso iniettivo" - e, poco più avanti - "L'associazione porta un beneficio rispetto alla buprenorfina nel ridurre la diversione, ma ciò deve essere completato da una giudiziosa selezione dei pazienti a cui prescrivere terapia domiciliare, e dal regolare monitoraggio clinico".
Conclusioni che sono assolutamente condivisibili.

Aggiornamento del 20-10-2009
Ieri ho ricevuto questa email (ho cancellato alcuni dettagli inutili, e cioè quale SerT e quale medico stiano curando il paziente):

Egregio Dott.
Ho 44 anni, sono sposato con una figlia di 17 anni, ho preso il subtex da circa due anni, da allora non mi sono piu ne fatto ne cercato sostanze alcune, al lavoro andava bene non ho fatto un giorno di assenza, con mia moglie e mia figlia tutto filava benissimo, da circa due settimane eè arrivato questo stramaledetto SUBOXONE, e la mia vita sta diventando un inferno, sto sempre male fisicamente, sembra che l'astinenza arrivi da un momento all'altro, mal di schiena , sudorazione, nervosismo, ansia, non ho voglia di far niente, non ho voglia di andare nemmeno al lavoro, perche fisicamente non sto bene,le gambe mi fanno continuamente male, perche ci stanno portando dinuovo a farci e a rovinare la nostra esistenza?
ho esposto il problema al SERT di XXXX, a cui appartengo, da premettere che prendo 10 mg, e sono anni e anni che non tocco nessuna sostanza, solo una birra ogni tanto, bene il sert dice che sono l'unico che si è lamentato,(questo non è vero, perche come me si sono lamentati tutti), non ci prendono in considerazione, siamo delle cavie, il mio medico Dott. YYYY mi ha risposto dicendomi : chissa cosa hai pasticciato..!! L'impotenza è tanta e mi dicono che non possono far nulla. Terribile essere condannati a stare male mi sembra un incubo! Cosa si puo fare per far tornare il subutex ? la vita di tanti ragazzi come me che si erano come dire "sistemati" sta ritornando un inferno. la prego mi aiuti dal mio sert ricevo soltanto risposte che mi fanno stare piu male.

Aggiornamento del 23-4-2010
E' finalmente disponibile il lavoro in doppio cieco randomizzato ed in cross-over di Comer e coll. ¹², effettuato su una piccola popolazione di eroinomani (N=12), selezionati in base al fatto di gradire l'uso di buprenorfina per via endovenosa in condizioni di laboratorio. Lo studio valuta in questa popolazione il gradimento di buprenorfina, da sola o in associazione con naloxone, nel corso di un trattamento "di fondo" con sola buprenorfina a vari dosaggi.
Nella fase preliminare, dopo circa una settimana di trattamento antiastinenziale con buprenorfina 2 mg sublinguale, 10 soggetti mostravano di gradire la buprenorfina endovenosa fino a 16 mg; i restanti 2 si fermavano ad 8 mg. Soggetti che non gradivano la buprenorfina endovenosa vennero esclusi dallo studio.
Successivamente, i soggetti ricevevano in maniera incrociata trattamenti di fondo con buprenorfina sublinguale a vari dosaggi (2-8-24 mg), e veniva provato su di loro l'effetto di varie formulazioni per via endovenosa, che includevano buprenorfina in dose piena (16 mg per chi la gradiva fino a questo livello, oppure 8 mg per chi ne preferiva di meno) o a mezza dose (rispettivamente 8 o 4 mg), buprenorfina+naloxone in dose piena o mezza dose, eroina 25 mg, naloxone (rispettivamente 4 o 1 mg) e placebo.
Indipendentemente dalla dose assunta di fondo, i 12 soggetti, presi nel complesso, continuavano a gradire in maniera simile sia dosi di 25 mg di eroina che le piene dosi endovenose di buprenorfina.
I pazienti gradivano invece di meno (dai grafici pubblicati, per circa due terzi della sola buprenorfina) le piene dosi di buprenorfina+naloxone, e le mezze dosi di sola buprenorfina. In pratica, una dose intera di buprenorfina+naloxone veniva gradita quanto una mezza dose di sola buprenorfina, ed un po' meno di una dose intera di sola buprenorfina.
Mezze dosi di buprenorfina+naloxone ricevevano una valutazione neutra, mentre il placebo era sempre sgradito. Il naloxone da solo era più sgradito del placebo.
Risultati simili si ottenevano quando anzichè valutare il gradimento, veniva valutata la disponibilità a ri-assumere una seconda dose della formulazione provata.
Quando veniva valutata la propensione a barattare la dose endovenosa con danaro o lavoro, la piena e la mezza dose di sola buprenorfina venivano valutate quanto l'eroina, la piena dose di buprenorfina+naloxone veniva valutata il 35% di meno della piena dose di sola buprenorfina, e la mezza dose di buprenorfina+naloxone veniva valutata circa un terzo della mezza dose di sola buprenorfina.
Quando i risultati venivano stratificati secondo la dose di fondo assunta, risultavano meno chiari, con forti differenze, non dose-dipendenti, tra le tre dosi di fondo scelte.

Nella Discussione, gli Autori rimarcano che l'aggiunta di naloxone non determinava sintomatologia aversiva ma solo una riduzione dell'effetto euforizzante della buprenorfina, e che alle dosi gradite dal paziente, la buprenorfina+naloxone mantiene un potenziale di abuso, per quanto attenuato, e che tale potenziale di abuso è in funzione delle ultime esposizioni del soggetto alle sostanze oppioidi. Inoltre, gli Autori riconoscono che una limitazione dello studio è che è stato effettuato su una popolazione molto piccola e molto selezionata, il che potrebbe spiegare alcuni risultati anomali, come il fatto che i risultati non siano dose-dipendenti in funzione dei tre dosaggi di fondo somministrati.

A mio parere, rimane valido quanto mostrato dagli studi precedenti, e cioè che l'associazione di buprenorfina+naloxone possa essere assunta per via endovenosa e gradita, senza netti miglioramenti rispetto alla sola buprenorfina, ma con una possibile attenuazione degli effetti cercati. Che questa attenuazione valga il maggior costo, i problemi esperiti nel passaggio all'associazione, e l'esposizione ad un'altro principio attivo, è da discutersi.

Aggiornamenti del 14-7-2010
Ulteriori chiarimenti provengono da due nuovi lavori. Il primo¹³ dà informazioni aggiuntive sull'uso iniettivo di buprenorfina+naloxone in Malesia, integrando un precedente articolo⁸ del 2009. Gli Autori, in particolare, aggiungono i dati qualitativi ricavati da 6 focus group a cui hanno partecipato alcuni dei soggetti tossicomani del precedente studio. Viene riferito che inizialmente l'associazione buprenorfina+naloxone non venne molto usata per via iniettiva perché meno gradita, meno facile da dissolvere in acqua, meno facile da acquistare e meno conveniente economicamente. Vengono poi illustrati i metodi usati per rendere gradevole l'iniezione endovenosa dell'associazione, e cioè utilizzarne piccole quantità (che sembrano rendere prevalente l'effetto euforizzante dell'agonista rispetto a quello del naloxone), o di associarla ad altre sostanze come eroina o benzodiazepine. Gli Autori concludono che il passaggio coatto da sola buprenorfina all'associazione non ha eliminato il problema dell'uso iniettivo, anche perché il precedente uso di buprenorfina "protegge" dall'effetto aversivante del naloxone, rendendo indisponibili i recettori oppioidi a causa del tenace legame della buprenorfina.

Il secondo è un interessante studio in doppio cieco e doppio dummy, effettuato dal gruppo della John Hopkins University di Baltimora¹⁴. Sono stati selezionati 8 soggetti che facevano uso sporadico di oppiacei, ma non dipendenti da essi; durante un periodo residenziale di varie settimane, sono stati studiati su di essi e confrontati gli effetti soggettivi ed obiettivi di placebo, idromorfone (2 e 4 mg intramuscolo), buprenorfina da sola (4, 8 e 16 mg, sublinguali ed intramuscolo), e buprenorfina+naloxone 4:1 (4, 8 e 16 mg, sublinguali ed intramuscolo). E' stata utilizzata la via intramuscolare anziché endovenosa perché era difficile reperire nei soggetti delle vene superficiali accessibili, e perché gli Autori riferiscono che la cinetica di assorbimento per entrambe le vie parenterali sarebbe simile.

I risultati non mostravano differenze statisticamente significative nel gradimento delle formulazioni in funzione della via di somministrazione. Inoltre, non vi erano differenze significative né di gradimento, né di attività oppioide giudicata dall'osservatore, né nel diametro pupillare, tra iniezioni di buprenorfina e di buprenorfina+naloxone.

A parere dello scrivente, l'esame dei dati riportati, sia tabulati che in forma grafica, rende evidente un effetto particolare, di "curva a campana", negli effetti della buprenorfina+naloxone iniettiva: in particolare, le dosi basse (4 mg bup + 1 mg naloxone) ed alte (16 mg bup + 4 mg naloxone) tendono ad essere più gradite, più attive a giudizio dell'osservatore e determinano maggiore miosi della dose intermedia (8 mg bup + 2 mg naloxone). Gli Autori commentano solo di sfuggita questo effetto, accenando ad una possibile modulazione variabile dell'effetto del naloxone sulla buprenorfina. Anche in termini di cinetica degli effetti, le dosi basse ed alte dell'associazione buprenorfina+naloxone, data per via iniettiva, sono significativamente più gradite a 30-45 minuti dalla somministrazione rispetto alla via sublinguale, mentre questa differenza non si riscontra alla dose media. Questa differenza tra i diversi dosaggi è in accordo con i dati qualitativi del precedente studio Malese, che vedeva i tossicomani preferire l'assunzione iniettiva di dosi piccole di buprenorfina+naloxone.

Quando si confrontano invece gli effetti della sola buprenorfina, tra la via sublinguale e quella iniettiva, il maggiore gradimento della via iniettiva si riscontra solo alla dose bassa e media, mentre alla dose alta la cinetica degli effetti di gradimento è sovrapponibile tra le due vie di somministrazione, il che, a parere dello scrivente, indica che la prescrizione di dosaggi bassi dell'oppioide potrebbe indurre ad uso improprio per aumentarne l'azione percepita, e che l'aumento del dosaggio prescritto potrebbe essere protettivo rispetto all'uso iniettivo.
Gli Autori concludono che i dati presentati suggeriscono che l'aggiunta di naloxone nel consueto rapporto 4:1 ed alle dosi provate può non conferire alcun beneficio nei confronti di una popolazione che fa abuso di oppiacei ma non ha sviluppato dipendenza; e che in questo tipo di popolazione sia la buprenorfina che l'associazione hanno un certo potenziale di abuso, più per via iniettiva che sublinguale, e che l'aggiunta del naloxone ha scarsi effetti nel ridurre l'abuso della buprenorfina.

Riferimenti